>>483487

Большинство клеток с критическими мутациями в ядерной ДНК (a) совершают апоптоз, (b) становятся сенесцентными или (c) раковыми. И решение каждой из указанных проблем мы уже рассмотрели. Но если мутации не являются критическими, клетки будут жить, размножаться и накапливать их. Со временем таких клеток станет всё больше и больше. Один неправильный белок здесь, другой там. В конце концов их станет слишком много, и они приведут к неправильному функционированию организма.

К счастью, эксперименты проведённые группой доктора Яна Вига из Albert Einstein College of Medicine и иными учёными, изучающими мутации (изменения последовательности оснований в ДНК), а также исследования эпимутаций (изменения расположения метильных групп) по заказу SENS Research Foundation показали, что (эпи)мутации накапливаются слишком медленно, чтобы иметь значение при нынешней продолжительности жизни. По-видимому, большинство мутаций распознаются в клетке как критические и запускают программу апоптоза, либо делают клетку сенесцентной.

«Мутации не накапливаются так быстро, чтобы навредить нам, потому что их предотвращает тот же механизм, который предотвращает рак в течение нормальной жизни, и рак может убить нас, поскольку лишь одна клетка делает неправильную вещь. Некритические мутации должны будут захватить огромное количество клеток, чтобы повлиять на функцию ткани.»

Обри де Грей, Главный научный сотрудник SENS Research Foundation, Вице президент по перспективным технологиям компании AgeX Therapeutics

Аналогичного мнения придерживаются и иные учёные:

«Большинство из этих мутаций не нужно исправлять (так как они нейтральны). Некоторые мутации вызывают гибель клеток, но их место занимают новые. Иные мутации могут вызывать рак, но его можно предотвратить (при помощи опухолевой супрессии).»

Джордж Чёрч, профессор Массачусетского Технологического Института, Гарвардской Медицинской Школы и Института Вайса

Но что если накопление мелких мутаций играет роль уже сейчас? И в будущем нам всё равно придётся решать их проблему. Будет очень обидно прожить триста лет и умереть из-за отказа мозга, потому, что мы не учли накопление мелких мутаций. Хьюстон, похоже у нас проблема! И поскольку у каждой клетки свой уникальный набор мутаций, решение её в лоб методами генной терапии во взрослом организме не представляется возможным ни сегодня, ни завтра.

Конечно, через триста (и даже через пятьдесят) лет у нас будут совсем иные технологии (и иные проблемы), но наша цель – показать вам, что даже с нынешними технологиями проблема накопления мелких мутаций вполне решаема.

И хорошие новости в том, что нам, возможно, вообще не придётся заниматься исправлением этих мутаций в организме. Многие проблемы, связанные с ними, уже решаются нами в рамках программ RepleniSENS и OncoSENS. Как мы знаем, некоторые из тканей сами регулярно обновляются, и всё, что нам нужно – регулярно уничтожать их старые, накопившие мутации популяции стволовых клеток и пересевать их новыми и здоровыми.

С медленно обновляющимися или вовсе не обновляющимися тканями, не имеющими своих пулов специализированных стволовых клеток, – всё немного сложнее и одновременно проще.
С одной стороны чем реже делится клетка, тем меньше мутаций она накапливает, ибо большинство их образуется в процессе репликации ДНК. С иной стороны в таких клетках обычно накапливаются физические и химические повреждения в ДНК – разрывы цепи, окисленные или иначе модифицированные основания. Со временем системы репарации в клетке работают всё хуже, и многие из этих повреждений либо вовсе не исправляются, нарушая экспрессию генов, либо превращаются в мутации. А поскольку живут такие клетки обычно долго, накопленные повреждения и мутации в ДНК могут превысить критический уровень.

К нашему счастью (никогда бы не подумал, что деградация мозга сыграет нам на руку!) эти клетки всё равно погибают, и, как мы говорили выше, некоторые долгоживущие ткани за 80 лет жизни теряют около 30% клеток. Мы можем заменить их новыми здоровыми клетками и, таким образом, разбавим общий уровень повреждений и мутаций. Правда, из-за отсутствия у этих тканей своих пулов стволовых клеток, нам придётся немного повозиться и самим выращивать нужный объём предшественниц или зрелых клеток и интегрировать их в ткань. Но это решаемая проблема. Недавно учёные вырастили зрелые нейроны и пересадили их в мозг крысы. Новые нейроны успешно интегрировались в крысиный мозг и вообще вели себя очень хорошо. Аналогичные эксперименты с сердечной мышцей также показали хорошие результаты в восстановлении её после инфаркта.

Более того, некоторые ткани (например, скелетные мышцы и кожу) вскоре проще будет напечатать или вырастить в биореакторе, чем возиться с их клеточной терапией. Конечно, неинвазивные методы всегда лучше, поэтому их омоложение всё равно нужно будет довести до ума.

Пока всё хорошо, но кто-то должен задать вопрос: а где мы возьмём эти новые здоровые клетки, которые планируем использовать в клеточной терапии? В главе о RepleniSENS мы подробно говорили о получении плюрипотентных стволовых и взрослых клеток методами перепрограммирования и трансдифференциации, но при этом игнорировали накопление мелких мутаций. Сейчас пришло время принять их во внимание.

Например, мы взяли клетки кожи или более удобные мезенхимные стволовые клетки и высеяли их на питательную среду. Из каждой клетки вырастет колония. Мы выберем из них наилучшие по внешним признакам, секвенируем их геномы и обнаружим, что все они немного различаются уникальными наборами мутаций! Какую же из них взять за основу будущей клеточной терапии? Ну, наверное, лучше ту, чей геном ближе к оригиналу, а значит накопил меньше мутаций. Но у нас нет оригинала! Оригиналом была оплодотворённая яйцеклетка, а она давно выросла и превратилась в 100 трлн. клеток взрослого человека, у каждой из которых свой уникальный набор мутаций. Хьюстон, похоже, у нас снова проблема и на этот раз куда более серьёзная. Нам не с чем сравнивать наши клетки!

Но не впадайте в панику – если у нас нет оригинала, мы воссоздадим его заново! Как? Тем же способом, каким учёные воссоздают оригинальные версии древних книг, имея лишь множество немного различающихся копий. Различия в них, как и мутации в клетках, возникли из-за неизбежных ошибок при переписывании и копировании. Но учёные нашли выход! Вероятность одной и той же ошибки в одной и той же фразе сразу в нескольких книгах мала, и она уменьшается с увеличением числа копий. Иными словами, чем в большем числе копий встречается некая фраза, тем выше вероятность, что именно она была в оригинале. Таким несложным методом учёные могут восстановить наиболее близкую к оригиналу версию книги. И разумеется, уже давно написаны компьютерные программы, автоматизирующие сравнение копий и воссоздание оригинала.

Аналогично мы, сравнивая секвенированные геномы разных клеточных линий, можем воссоздать на компьютере наиболее близкий к оригиналу геном. А затем мы выберем наиболее генетически близкую к нему клеточную линию и, последовательно применяя к ней методы современной генной инженерии, исправим в ней все найденные мутации, воссоздав наиболее близкую к оригиналу клетку. В первом приближении мы можем не обращать внимание на некодирующие участки ДНК (коих больше половины всего генома) и, таким образом, немало облегчим себе работу.

Размножив полученную клетку, мы получим мастер-линию, которую положим в морозилку и будем использовать в клеточной терапии нашего пациента. В принципе подобную процедуру вполне достаточно провести всего один раз, но никто не запрещает нам по мере развития и удешевления технологий улучшать нашу мастер-линию, используя большее число клеток для сравнения, лучшие алгоритмы и методы генной инженерии.

Американский ученый Питер Скотт-Морган превращается в киборга. Ему 61 год и недавно медики диагностировали у него редкое заболевание. Разрушающая организм болезнь двигательных нейронов характерна состоянием, когда у человека перестают функционировать части тела из-за нарушений, происходящих в нервной системе. За два года с момента постановки диагноза Питер Скотт-Морган оказался практически полностью обездвиженным.

Но он решил использовать достижения науки, испытывая их на себе. Ученый стал неким «подопытным кроликом», заявив, что готов превратиться в киборга. Сложный процесс уже реализуется. Буквально на днях Питер оставил пост в соцсети, где сообщил своим подписчикам, что процесс «перехода» из человека в робота в последней стадии завершения.

Она длится уже три года. Скотт-Морган известен тем, что много лет посвятил продвижению робототехники и искусственного интеллекта. Минувшим летом он пригласил группу международных исследователей и инженеров для работы над проектом, превращающем человека в робота. Заключительная стадия проекта - ларингэктомия. Это операция по удалению органов, отвечающих за голосовое воспроизводство.

Таким образом предотвращается риск попадания слюны в легкие и развития пневмонии. Говорить ученый больше не сможет, но это его не смущает. Он уже потратил более 60 часов, записывая свой голос, звуки и случайные шумы, из которых с помощью искусственного интеллекта он создаст программу, имитирующую речь человека. Аналогичная программа была у Стивена Хокинга.

Но тот «говорил», выстраивая предложения на экране компьютера, и с помощью операций слежения глазами воспроизводил слова с помощью компьютерного голоса. Скотт-Морган считает, что «говорить» сможет более свободно, и даже передавать эмоции, и возможно, использовать иностранные языки. Это не единственная разработка. Ученый смоделировал аватар своего лица, он это сделал для того, чтобы использовать аватар после того, как мышцы его собственного лица утратят способность работать.

Сам он говорит, что уже в скором времени он станет частично программно-аппаратным аналогом человека, отчасти киборгом. Но такой эксперимент поможет науке сделать прорыв и составить программу роботизации человека в случае подобных, как у Скотта-Моргана, заболеваний.